【科普文章-Addison病（二）】21羥化酶抗體檢測輔助自身免疫性Addison病和自身免疫性POI的診斷

在上篇文章中，向大家介紹了原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Addison）的臨床表現(xiàn)和診斷方法（文章詳情，請點(diǎn)擊此處）。下面我們主要介紹21-羥化酶(21-OH)抗體檢測的臨床意義。

1.      Addison病患者的病因?qū)W篩查

21-OH抗體檢測是Addison病病因?qū)W檢查的第一選擇項(xiàng)目^[1]。歐洲^[1]、美國^[2]、法國^[3]、意大利^[4]等多個國家內(nèi)分泌協(xié)會發(fā)布的診治共識或指南中均推薦21-OH抗體檢測。美國內(nèi)分泌協(xié)會^[2]建議所有年齡大于6個月的Addison病患者需接受21-OH抗體檢測，以此判斷病因是否來自自身免疫。

圖1 美國內(nèi)分泌協(xié)會診治指南（上：原圖，下：譯文）

法國內(nèi)分泌協(xié)會^[3]同時建議：如自身免疫因素得到確認(rèn)（21-OH抗體陽性），臨床癥狀表明可能存在其他自身免疫疾病時，建議隨后檢測APS 1型相關(guān)標(biāo)志物。

2.      自身免疫性Addison病(AAD)的早期預(yù)警

AAD的自然病史分為5個階段^{[4, 5]}（Stage 0-Stage4）。

臨床前期（Stage 0）：腎上腺功能正常，潛在的AAD。

Stage 0：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）興奮試驗(yàn)結(jié)果正常，腎上腺皮質(zhì)抗體(ACA)或21-OH 抗體陽性。

亞臨床期（Stage 1-3）：腎上腺功能開始出現(xiàn)損傷，但尚未出現(xiàn)臨床癥狀。

Stage 1：腎素上升，醛固酮水平正常或偏低，ACTH和基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平正常。（APS 1型患者腎上腺損傷的“進(jìn)展不可逆階段"。）

Stage 2：ACTH水平正常，ACTH刺激后皮質(zhì)醇分泌無響應(yīng)或響應(yīng)低，且皮質(zhì)醇峰值水平下降。（非APS 1型患者表現(xiàn)為腎上腺損傷的“進(jìn)展不可逆階段"。）

Stage 3：基礎(chǔ)ACTH升高，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平正常或降低。

臨床期（Stage 4）：腎上腺功能損傷累積到一定程度，開始出現(xiàn)臨床癥狀。

Stage 4：基礎(chǔ)ACTH大幅升高，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇大幅下降，開始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。

圖2 自身免疫性Addison病不同階段（上：原圖，下：譯文）

2018年Jacopo Manso等報道亞臨床期病例一例^[5]

       19歲女性，患橋本甲狀腺炎合并甲減，藥物維持正常TSH水平。

       既往史：4歲曾患幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，接受糖皮質(zhì)激素治療

       家族史：橋本甲狀腺炎

       ->考慮病史后在患者沒有任何臨床表現(xiàn)時推薦其接受自身抗體檢測篩查。

       免疫學(xué)篩查結(jié)果：

l  腎上腺皮質(zhì)抗體（ACA）>1:40（正常值<1:2)，球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶三層均累及）。

l  21-OH 抗體>5000 IU/ml (正常值<1 IU/ml)。

l  未檢測出壁細(xì)胞、內(nèi)因子、GAD、ICA、P450scc、17-羥化酶、色氨酸羥化酶、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、芳香L-氨基酸脫羧酶的自身抗體。

       生化結(jié)果顯示：

l  血鉀血鈉、腎素、清晨皮質(zhì)醇均正常；

l  促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）興奮試驗(yàn)結(jié)果異常，12天后復(fù)查仍異常：

清晨ACTH第60分鐘未見足量皮質(zhì)醇分泌（359 nmol/L）

清晨ACTH水平異常(第一次檢測為676 ng/L，12天后復(fù)查為1090 ng/L)

       結(jié)合患者的免疫學(xué)自身抗體篩查結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室生化結(jié)果，患者呈現(xiàn)了ACA/21-OH抗體雙陽，且ACTH興奮試驗(yàn)結(jié)果異常，提示腎上腺皮質(zhì)開始出現(xiàn)損傷，屬于AAD的亞臨床前期表現(xiàn)，從而確診了AAD。

再回顧患者的個人病史和家族病史，我們推斷該患者是一例APS 1型患者。同時得出一個結(jié)論：推薦有自身免疫性疾病家族史和個人病史的患者（或APS 1 型患者）進(jìn)行21-OH 抗體篩查，排除AAD。

3.      早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者的病因篩查

 Marca等^[6]對Addison和/或POI患者檢查了以下類固醇生成酶自身抗體：

注：

檢測結(jié)果顯示：

21-OH抗體對自身免疫性Addison病（AAD）相關(guān)的POI的敏感度最高，與其他卵巢自身抗體相比，具有更高的檢測優(yōu)先度。

結(jié)合2016年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會（ESHRE）發(fā)布的指南：21-OH抗體已被列為POI的診斷標(biāo)志物之一^[7]：

1.      POI患者病因不明或者懷疑有免疫紊亂時，應(yīng)考慮篩查21-OH抗體（或腎上腺自身抗體（ACA））。

2.      若POI患者的ACA/21-OH抗體檢測結(jié)果呈陽性，建議轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科室，檢查腎上腺功能，排除Addison病。

結(jié)論：21-OH抗體檢測可以輔助自身免疫性POI患者的診斷。

21-羥化酶抗體檢測的臨床意義：

一、用于自身免疫性Addison病的診斷

應(yīng)用人群：

1.        原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退（PAI）患者

2.        早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者

二、用于高危人群自身免疫性Addison病的風(fēng)險篩查

應(yīng)用人群：有家族和/或個人自身免疫性疾病病史的患者

三、用于自身免疫性POI患者的診斷

文章涉及產(chǎn)品：請點(diǎn)擊這里查看。 

參考文獻(xiàn)：

1.      Husebye, E.S., et al., Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med, 2014. 275(2): p. 104-15.

2.      Bornstein S R , Bruno A , Wiebke A , et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J].  The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016(2):2.

3.      SFE/SFEDP adrenal insufficiency French consensus: Introduction and handbook[J]. Ann Endocrinol, 2018, 79(1):1-22.

4.      Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.

5.      Manso J, Pezzani R, Scarpa R, Gallo N, Betterle C. The natural history of autoimmune Addison's disease with a non-classical presentation: a case report and review of literature. Clin Chem Lab Med. 2018 May 4;56(6):896-900.

6.      La Marca, A., et al., Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 2010. 22(4): p. 277-282.

7.      European Society for Human, R., et al., ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod, 2016. 31(5): p. 926-37.